Lo que mata es la estructura

             Esta es una historia que se inició hace casi cuarenta años, y que aun no tiene fin. Es la historia de un hombre que se atrevió a enfrentar uno de los paradigmas científicos más sólidos existentes hasta ese momento. Y es la historia de alguien que ante todas las adversidades obtuvo uno de los logros más significativos a los que un científico puede aspirar: el Premio Nobel.

             Stanley Prusiner, a él nos referimos, comenzaba su residencia médica en la Universidad de California en San Francisco, allá por 1972. Fue por esa época que recibió a una paciente con pérdida progresiva de la memoria y dificultad para llevar a cabo algunas tareas de rutina. Aparentemente esa mujer sufría una enfermedad llamada “Creutzfeldt-Jakob”, que era causada por un agente desconocido al que denominaron “virus lento”. Fueron tanto las inusuales características de este organismo, como el parecido que tenían este tipo de infecciones con otras descritas anteriormente en humanos, como el kuru, y animales, como el scrapie de las ovejas, las que despertaron la curiosidad de Prusiner. Por lo tanto, puso manos a la obra para tratar de descubrir cuál era el origen de esas enfermedades.

Prusiner comenzó a trabajar en el scrapie de ratones, pero debido a que no existía demasiado interés en este tipo de padecimientos por su baja incidencia en la población, le fue muy difícil conseguir financiación, por lo tanto tuvo que “desviar fondos” de sus otros subsidios para poder investigar lo que ya se había convertido en su obsesión.

Pero los financieros no eran sus únicos problemas. Las complicaciones surgieron cuando los primeros resultados aparecieron. Aparentemente habían logrado aislar al culpable de la infección, pero solamente consiguieron encontrar proteína y absolutamente nada de ácidos nucleicos. La teoría del “virus lento” se venía abajo, y un nuevo villano aparecía en escena, el prion, cuyo nombre era una rara mezcla de “proteína” e “infección”.

La comunidad científica lanzó todas sus armas contra Prusiner. Ese hombre se atrevía a desafiar todo lo conocido hasta el momento, ya que algunas de estas enfermedades, a las que se conoce como encefalopatías espongiformes transmisibles, eran hereditarias, y la ciencia había dejado muy en claro que lo único que se heredaba de los padres a los hijos era nada más y nada menos que el material genético, los ácidos nucleicos de los que justamente los priones carecían.

Fueron varios años de infierno para Prusiner. Durante todo ese tiempo se la pasó buscando ese ADN que le devolviera la tranquilidad a él y a sus irascibles colegas. Su gran financiador, el Howard Hughes Medical Institute, dejó de interesarse en sus estudios, y tuvo que refugiarse en el apoyo de fundaciones privadas que le permitieron finalmente publicar sus estudios en 1982.

Obviamente las aguas se agitaron mucho más con esta publicación. La comunidad científica puede ser muy violenta cuando siente que sus bases se ven agitadas por uno de sus miembros, y tiende a ser, oh contradicción, excesivamente irracional. Así como solemos decir “todos los argentinos son directores técnicos”, se podría decir que en ese momento “todos los científicos eran expertos en priones”, a pesar que muchos criticaban sin haber hecho un solo experimento para probar sus argumentos. Una discusión que parecía digna del siglo XIX, aparecía con similares características en las últimas décadas del siglo XX.

Pero por suerte, Prusiner no era el único interesado en los priones. Otros científicos, que en lugar de criticarlo se mostraron curiosos por sus descubrimientos (como probablemente debería comportarse un científico ideal), comenzaron a investigar y a colaborar entre ellos para de una vez por todas descifrar el misterio. Y así fue como se logró clonar al gen que codificaba para la famosa proteína del scrapie, y que se llamó PrP (por proteína del prion en inglés). Esto permitió reproducir la enfermedad en animales de laboratorio y confirmar que con esa proteína era más que suficiente para infectar a un organismo sano, e inclusive llegó a observarse que la infección con PrP en animales que no tenían el gen, y que por lo tanto no producían proteína propia, permanecían sanos a pesar de recibir altas dosis externas del prión. Esta última observación llamó la atención de muchos, ya que parecía que PrP solamente era infectiva cuando ya existía previamente PrP en el organismo que era contagiado, y esa fue la primera pista del modo de acción de los priones.

No fue hasta entrados los años ‘90, y con el avance de las metodologías de estudios estructurales de proteínas, en que se pudo dilucidar el mecanismo de ataque de los priones. Y justamente, lo más importante resultó ser la estructura de la proteína, ya que se descubrió que a pesar de existir una sola PrP, esta podía plegarse de dos formas diferentes, y una sola de ellas era la infectiva. Básicamente, todos tenemos priones “buenos”, llamados PrPc, cuya estructura tridimensional posee una característica única, pero de vez en cuando aparece un prion “malo”, el PrPsc, cuya conformación en el espacio es diferente. Esta proteína tiene la capacidad de transformar a las “buenas” para que se le parezcan, y esto lleva a que la población de “malas” aumente de forma exponencial, como si fuera por contagio. Los priones “malvados” tienen como características que son muy resistentes a la degradación por un tipo de enzimas llamadas proteasas (“que degradan proteínas”), y que generalmente se acumulan en el sistema nervioso central y no en otros tipos celulares. Esto produce toda serie de daños, entre ellos la muerte neuronal que le da el aspecto de una “esponja” (de allí el nombre de encefalopatías espongiformes) al cerebro de quienes padecen esta enfermedad.

Probablemente muchos recordarán los episodios de pánico que se vivieron en Gran Bretaña en los años ’90 con el “mal de la vaca loca”, por el comportamiento errático de estos animales enfermos. Justamente, esta enfermedad es producida por un prion, y generó por esa época una gran polémica mundial, ya que los británicos exportaban alimento para animales que estaban preparados en parte con huesos molidos de vacas enfermas, y por ende contenían priones, y al aparecer los primeros casos en la isla la alarma sonó en aquellos países que importaban ese alimento. Y lo que era peor, las últimas investigaciones mostraban que los priones podían “saltar” entre especies, por lo tanto dejó de comerse carne vacuna proveniente de Gran Bretaña por temor a que los casos de encefalopatías espongiformes comenzaran a extenderse a los humanos. Es por eso que por esa época era muy común en Europa ver que los McDonalds ofrecían solamente “combos” de pollo.

Finalmente, y después de pasarla bastante mal, la labor de Stanley Prusiner fue reconocida y le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1997, un cuarto de siglo después de que decidiera romper los moldes de la ciencia conocida hasta esa época. Si bien todavía quedan algunos críticos que siguen buscándole el ADN al prion, o argumentan que para poder ser infeccioso éste necesita la ayuda de alguien más (como un virus, por ejemplo), el Comité Nobel evaluó la importancia del descubrimiento de los priones y su papel en el origen y desarrollo de este tipo de enfermedades cerebrales, teniendo en cuenta que algunos detalles se resolverán en el futuro, y que quizás de allí surja otro Premio Nobel.

¿Y dónde estamos parados el día de hoy con respecto a los priones y las encefalopatías que producen? Por ahora no muy bien. Como dijimos al principio, esta historia aun no tiene final. Si bien existen anticuerpos dirigidos contra estas proteínas, particularmente contra la forma “malvada”, el desafío más grande ha sido lograr que puedan entrar al cerebro para atacar y bloquear a los priones que comienzan a acumularse y a hacer daño. Pero hasta ahora esta tarea ha sido muy difícil y no se ha avanzado demasiado.

Sin embargo, una luz de esperanza apareció el mes pasado para aquellos que sufren este tipo de enfermedades. Un grupo de laboratorios de los Estados Unidos y Colombia encontraron una sustancia que es capaz de degradar a la PrPsc, la forma “contagiosa”, algo que hasta el momento era imposible de lograr con todas las sustancias conocidas para desintegrar proteínas (Johnson y colaboradores, 2011, PLoS One 6(5):e19836). El descubrimiento de esta nueva y poderosa sustancia tiene cierta lógica, ya que ha sido aislada de líquenes, que son organismos constituidos básicamente de hongos y algas que colaboran entre sí para poder sobrevivir en los nichos ecológicos más desafiantes, así que necesitan las mejores armas para sobrevivir. Esperemos que podamos adaptar esas mismas armas para de una vez por todas derrotar a un tipo de enfermedades que, si bien no representan una amenaza inmediata, pueden llegar a ser imparables y mortales en muy poco tiempo.

Copyright © 2012 – 2017 Alberto Díaz Añel

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